原標(biāo)題：“器官”長(zhǎng)在芯片里
“在這塊巴掌大小的高分子材料里，我們借助3D打印、納米加工等技術(shù)，蓋出模擬人體環(huán)境的‘房子’，將人源細(xì)胞或干細(xì)胞注入其中，再給‘房子’輸送氧氣、培養(yǎng)液。兩三周后，就能在‘房子’里得到模擬人類器官組織的跳動(dòng)的心臟、代謝的肝臟、呼吸的肺……”
10月11日，接受科技日?qǐng)?bào)記者采訪時(shí)，東南大學(xué)教授顧忠澤手捧一塊器官芯片娓娓道來。
器官芯片，不僅“涵養(yǎng)”著人體細(xì)胞組織，也承載著人類對(duì)藥物研發(fā)的希望和對(duì)生命健康的求索。由于具有人源性、成本低、培養(yǎng)周期短等特性，器官芯片可以作為人體組織的“替身”接受藥物實(shí)驗(yàn)，從而加速藥物研發(fā)進(jìn)程，為精準(zhǔn)醫(yī)療提供解決方案。
靈感源自一篇科研論文
在顧忠澤團(tuán)隊(duì)研發(fā)的眾多器官芯片中，人工血管芯片近期用于神舟十五號(hào)航天員在軌實(shí)驗(yàn)操作。這不僅是我國(guó)首次在空間站在軌實(shí)施的器官芯片項(xiàng)目，也是國(guó)際上首例人工血管組織芯片研究。
為了這項(xiàng)探索，中國(guó)航天員科研訓(xùn)練中心和顧忠澤團(tuán)隊(duì)協(xié)同攻關(guān)，迭代制作出了可對(duì)抗失重、強(qiáng)振、氣壓變化，并保持血管長(zhǎng)期活力的人工血管芯片。
器官芯片的雛形，始于21世紀(jì)初。2011年，美國(guó)成立了微生理系統(tǒng)聯(lián)盟，啟動(dòng)器官芯片研發(fā)，希望用其替代動(dòng)物進(jìn)行藥物測(cè)試。
那時(shí)，顧忠澤正處于職業(yè)生涯“瓶頸期”，偶然間讀到的一篇關(guān)于器官芯片的研究論文，為他打開了一扇窗。
“器官芯片不僅可用于評(píng)估相關(guān)藥物對(duì)人體的有效性，還可以針對(duì)環(huán)境中的有毒、有害物質(zhì)進(jìn)行評(píng)價(jià)。”一個(gè)隱約的科研夢(mèng)想由此在顧忠澤心里萌生。
2012年起，顧忠澤帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開始摸索器官芯片的相關(guān)技術(shù)。但現(xiàn)實(shí)比夢(mèng)想“骨感”得多，時(shí)任生物電子學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任的顧忠澤回憶：“當(dāng)時(shí)這項(xiàng)研究很前沿，大家對(duì)其最新進(jìn)展和應(yīng)用前景都不了解，有不少研究者望而卻步。但一番評(píng)估后，我們還是決定在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部立項(xiàng)，支持試制肝臟芯片、心臟芯片、皮膚芯片，開展器官芯片各方面技術(shù)的預(yù)研?！?/p>
團(tuán)隊(duì)成員、東南大學(xué)副研究員陳早早介紹，相較于動(dòng)物試驗(yàn)，器官芯片特色明顯：“首先，構(gòu)建一個(gè)動(dòng)物疾病模型一般需要3至6個(gè)月，甚至數(shù)年，但制造一個(gè)器官芯片一般僅需兩三周；其次，一只模式動(dòng)物一般只能做一種藥物試驗(yàn)，而一個(gè)器官芯片上多則有幾百上千個(gè)獨(dú)立測(cè)試的單元，可以進(jìn)行幾種或幾十種藥物的多濃度試驗(yàn)；另外，器官芯片由人體細(xì)胞組織構(gòu)成，和人體對(duì)藥物及病原體的反應(yīng)高度一致。”
讓細(xì)胞沿著“腳手架”生長(zhǎng)
如何讓人體細(xì)胞在體外也能像在體內(nèi)一樣舒適健康地生長(zhǎng)，最終從結(jié)構(gòu)到功能都接近于真實(shí)的器官？
團(tuán)隊(duì)迎難而上。
“最初做心臟芯片時(shí)，體外培育的心臟細(xì)胞往往會(huì)向各個(gè)方向生長(zhǎng)，細(xì)胞的跳動(dòng)狀態(tài)也各不相同，形不成‘迷你’心臟，每次實(shí)驗(yàn)構(gòu)建的心臟芯片差異也很大。”陳早早還記得最初試驗(yàn)時(shí)的曲折。
“能不能搭建一個(gè)‘腳手架’，讓細(xì)胞沿著‘腳手架’向同一個(gè)方向生長(zhǎng)？”此前生物材料領(lǐng)域的學(xué)術(shù)積淀啟發(fā)了顧忠澤。
3年里，他帶著團(tuán)隊(duì)不斷嘗試各種技術(shù)研究后發(fā)現(xiàn)，利用靜電紡絲技術(shù)編織的納米纖維可讓細(xì)胞沿著纖維紋路生長(zhǎng)，團(tuán)聚得更接近人體器官，且易量產(chǎn)、成本低。
“雖然理論可行，但最初紡出的納米纖維往往會(huì)結(jié)滴?！标愒缭缯f。
為了解決這個(gè)難題，從2019年起，研究團(tuán)隊(duì)每天在不同的電壓和相差幾十?dāng)z氏度的溫度區(qū)間，對(duì)不同的納米材料進(jìn)行配比，再將納米材料與十幾種培養(yǎng)液融合，以確保紡出的納米纖維均勻、不黏連。
調(diào)試了近千種配方后，他們終于得到了質(zhì)量穩(wěn)定、統(tǒng)一、均勻的細(xì)胞外支架。
陳早早記得，那段日子，大家每天天不亮就鉆進(jìn)實(shí)驗(yàn)室，等下班時(shí)，又入夜了。
細(xì)胞外支架的搭建，只是統(tǒng)一了細(xì)胞的生長(zhǎng)方向。細(xì)胞在芯片里生長(zhǎng)，還需要氧氣和營(yíng)養(yǎng)液。
“既然人體有血管，能否為體外細(xì)胞搭建仿生血管，用仿生血管為細(xì)胞輸送營(yíng)養(yǎng)？”思考了很長(zhǎng)時(shí)間，顧忠澤靈光乍現(xiàn)。
順著這種思路，團(tuán)隊(duì)開始研制高精度打印機(jī)。他們?cè)谝粋€(gè)個(gè)直徑不到1毫米的迷你器官里，構(gòu)造仿生血管，又在仿生血管上“雕刻”孔徑為800納米至2微米的小孔，讓營(yíng)養(yǎng)液通過小孔滲透到細(xì)胞中，細(xì)胞還不能穿過小孔“溜走”。說起研發(fā)過程的艱辛，顧忠澤打了一個(gè)比方——“其難度堪比在芝麻粒里雕刻萬里長(zhǎng)城”。
敲開市場(chǎng)應(yīng)用之門
經(jīng)過數(shù)年前沿技術(shù)驗(yàn)證和產(chǎn)品研發(fā)，研究團(tuán)隊(duì)在高精度跨尺度三維打印、功能性細(xì)胞外支架材料、細(xì)胞力成像、人工智能算法等關(guān)鍵核心技術(shù)環(huán)節(jié)取得了較大進(jìn)展。
在做出心臟芯片、血管芯片、肝臟芯片、腫瘤芯片、肺芯片的雛形后，2021年，該團(tuán)隊(duì)在東南大學(xué)、江蘇省產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院和蘇州高新區(qū)的支持下，成立了江蘇艾瑋得生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱“艾瑋得”），加速人體器官芯片及配套自動(dòng)化系統(tǒng)產(chǎn)業(yè)化。
科研成果能否從“書架”走上“貨架”，還需市場(chǎng)投票。“我們跑了不少醫(yī)院和藥企，但很多藥企不了解器官芯片，沒少吃閉門羹?！痹谒奶幣霰诤?，艾瑋得商務(wù)經(jīng)理伍曉月敲開了恒瑞醫(yī)藥的大門。
今年夏天，恒瑞醫(yī)藥的HRS-1893片獲批開展臨床試驗(yàn)。該藥擬用于治療肥厚型心肌病及心肌肥厚導(dǎo)致的心力衰竭。其藥物候選分子體外篩選工作，正是由顧忠澤團(tuán)隊(duì)的器官芯片提供的技術(shù)支撐。
在近一年的時(shí)間里，雙方用心臟芯片累計(jì)篩選了9批次上百個(gè)化合物。
“經(jīng)過多輪篩選，藥物化合物的起效濃度比最初有了很大優(yōu)化。這為后期體內(nèi)藥效實(shí)驗(yàn)找到了候選分子?！标愒缭缯f。
如今，顧忠澤團(tuán)隊(duì)研發(fā)的器官芯片已應(yīng)用于疾病建模、藥物篩選、航天醫(yī)學(xué)、化妝品評(píng)價(jià)等領(lǐng)域。同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)正在牽頭起草國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃《皮膚芯片通用技術(shù)要求》。
“新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越來越大，創(chuàng)新速度越來越慢。”顧忠澤向記者表示，“我們希望用器官芯片加速藥物研發(fā)、構(gòu)建疾病模型，替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行化妝品、藥物檢測(cè)，推動(dòng)我國(guó)生物醫(yī)藥快速發(fā)展！”