證券時(shí)報(bào)記者 李小平 陳麗湘
隨著國(guó)產(chǎn)新冠口服藥逐漸從研發(fā)階段進(jìn)入商業(yè)化階段，對(duì)上游中間體和原料藥的需求有望呈現(xiàn)較快增長(zhǎng)，一場(chǎng)圍繞著產(chǎn)業(yè)鏈的掘金大戲正在上演。盡管尚未正式獲批，但隨著相關(guān)研發(fā)和商業(yè)合作進(jìn)展的披露，新冠口服藥概念股的漲停與跌停，往往只差一紙公告。
目前，我國(guó)在研的新冠口服藥多達(dá)十余種，到底誰(shuí)能拔得國(guó)產(chǎn)新冠口服藥頭籌、市場(chǎng)空間多大？獲批后，如何在這條百億賽道競(jìng)爭(zhēng)取勝？圍繞著上述市場(chǎng)的關(guān)注點(diǎn)，證券時(shí)報(bào)記者近日對(duì)新冠口服藥研發(fā)企業(yè)、供應(yīng)鏈企業(yè)及其業(yè)界人士進(jìn)行采訪。
據(jù)采訪對(duì)象反饋，國(guó)產(chǎn)新冠口服藥的國(guó)內(nèi)臨床研究進(jìn)度一度落后于國(guó)際臨床，其中一個(gè)重要原因是國(guó)內(nèi)新冠肺炎確診人數(shù)較少，臨床研究樣本量不足。這個(gè)問題隨著近期多地出現(xiàn)散發(fā)疫情而得到解決，但重癥患者的樣本量可能還有所不足。
在受訪對(duì)象看來(lái)，目前臨床研究進(jìn)展最快的是阿茲夫定、VV116。這兩款藥物將爭(zhēng)奪國(guó)產(chǎn)首款口服藥的桂冠，而進(jìn)度取決于臨床的療效、安全性以及監(jiān)管擔(dān)當(dāng)。對(duì)于新冠口服藥的市場(chǎng)空間問題，市場(chǎng)爭(zhēng)議較大。一部分人認(rèn)為可參照感冒藥市場(chǎng)，空間達(dá)上千億元；也有人認(rèn)為如果國(guó)內(nèi)持續(xù)堅(jiān)持動(dòng)態(tài)清零的防控政策，則口服藥的市場(chǎng)空間很小。但可以確定的是，國(guó)產(chǎn)新冠口服藥的定價(jià)會(huì)低于目前引進(jìn)的輝瑞和默沙東口服藥價(jià)格，甚至可以低至200元以內(nèi)。
在研國(guó)產(chǎn)新冠藥競(jìng)速
新冠肺炎疫情暴發(fā)以來(lái)，各國(guó)持續(xù)推進(jìn)相關(guān)藥物的研發(fā)，國(guó)內(nèi)企業(yè)也不甘示弱。據(jù)記者不完全統(tǒng)計(jì)，截至目前，國(guó)產(chǎn)在研新冠小分子藥物包括阿茲夫定、VV116、普克魯胺、SIM0417、RAY003等十余款，涉及的上市企業(yè)包括君實(shí)生物、開拓藥業(yè)、先聲藥業(yè)、眾生藥業(yè)等。
從作用機(jī)制看，新冠口服藥研究的靶點(diǎn)主要是3CL和RdRp。輝瑞口服藥Paxlovid采用的是前者，VV116、阿茲夫定則采用后者。后者的原理是藥物在RdRp活性中心取代正常核苷酸，競(jìng)爭(zhēng)性抑制RdRp活性，起到阻礙病毒復(fù)制的作用，或通過突變阻礙病毒增殖。
進(jìn)入5月，在研的國(guó)產(chǎn)口服類新冠藥物利好消息頻傳。譬如，君實(shí)生物5月23日宣布，VV116在一項(xiàng)對(duì)比奈瑪特韋片/利托那韋片(即Paxlovid)用于輕中度新冠病毒肺炎早期治療的III期注冊(cè)臨床研究達(dá)到方案預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)。眾生藥業(yè)5月22日公告，控股子公司眾生睿創(chuàng)口服抗新型冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑RAY1216片Ⅰ期臨床試驗(yàn)方案獲得吉林大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，并完成首例受試者入組。
從上述藥品研發(fā)看，目前在研的國(guó)產(chǎn)新冠藥共有6款產(chǎn)品已處于臨床試驗(yàn)階段。其中，君實(shí)生物與旺山旺水聯(lián)合研發(fā)的VV116、真實(shí)生物的阿茲夫定、開拓藥業(yè)的普克魯胺已接近III期臨床試驗(yàn)尾聲，即將從中誕生國(guó)產(chǎn)第一款新冠口服藥。另外，歌禮制藥、科興制藥、廣生堂、先聲藥業(yè)、云頂新耀等藥企也在積極推進(jìn)產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
從臨床療效看，VV116治療非重癥奧密克戎感染者新冠病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的影響，效果明顯。根據(jù)“華山感染”公布的數(shù)據(jù)，使用VV116的奧密克戎感染者，從開始用藥到核酸轉(zhuǎn)陰的平均天數(shù)為3.52天；在首次核酸檢測(cè)陽(yáng)性5日內(nèi)使用VV116的患者中，其核酸從首次檢測(cè)陽(yáng)性到轉(zhuǎn)陰的平均時(shí)間為8.56天，小于對(duì)照組的11.13天。
隨著各藥品近期陸續(xù)披露研發(fā)進(jìn)展，國(guó)產(chǎn)新冠口服藥離上市還有多遠(yuǎn)？
對(duì)此，開拓藥業(yè)董事長(zhǎng)童友之對(duì)證券時(shí)報(bào)記者稱，“新藥能否最終上市，取決于臨床數(shù)據(jù)的安全性和有效性�，F(xiàn)在國(guó)內(nèi)進(jìn)展最快的是已在或者完成三期的普克魯胺、VV116和阿茲夫定。目前國(guó)內(nèi)確實(shí)非常需要一款或者幾款國(guó)產(chǎn)新冠口服藥，新冠藥不能受制于人，包括上市的默沙東Molnupiravir和輝瑞Paxlovid，也是美國(guó)政府在緊急情況下批準(zhǔn)的緊急使用藥物，并沒有批準(zhǔn)他們永久的市場(chǎng)準(zhǔn)入地位。因此，國(guó)產(chǎn)新冠藥上市速度，一定程度上也取決于政府的決策�！�
據(jù)了解，按照一般的藥物審評(píng)審批流程，藥物研發(fā)完成III期收尾后，還需大概2個(gè)月完成揭盲、1年完成NDA審批，納入優(yōu)先審評(píng)程序的審批時(shí)限為130個(gè)工作日，折合約6個(gè)月。但新冠藥物需求大，或許會(huì)獲得緊急使用授權(quán)、或附加條件上市，業(yè)內(nèi)人士多預(yù)計(jì)最快5月底會(huì)獲批緊急使用。
“目前國(guó)家藥品監(jiān)管部門也在全力加快審批流程，早日讓真正安全、有效的藥物能夠盡快地進(jìn)入市場(chǎng)，保護(hù)感染新冠的患者。擁有了國(guó)產(chǎn)新冠藥，即便再出現(xiàn)區(qū)域性疫情，也可以做到有藥可用，心中不慌�！蓖阎缡钦f(shuō)。
難在病毒變異快
危重癥樣本不足
VV116、阿茲夫定、普克魯胺，誰(shuí)將在國(guó)內(nèi)最快獲批，這是市場(chǎng)最關(guān)心的問題。
目前，從已公布的國(guó)內(nèi)最新試驗(yàn)進(jìn)展來(lái)看，VV116進(jìn)展最快。據(jù)君實(shí)生物5月23日晚間披露，VV116用于輕中度COVID-19的早期治療達(dá)到臨床方案預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)。公司將于近期與藥物監(jiān)管部門溝通遞交新藥上市申請(qǐng)事宜。
而阿茲夫定在較早之前已經(jīng)有消息傳出，國(guó)內(nèi)III期臨床試驗(yàn)共計(jì)800余例，4月底開始揭盲。金融市場(chǎng)上，不斷有企業(yè)表示已與真實(shí)生物簽訂戰(zhàn)略合作，開展阿茲夫定生產(chǎn)合作，也引爆了相關(guān)概念股。但至今，阿茲夫定的臨床試驗(yàn)仍未出結(jié)果。
不過此前，阿茲夫定已經(jīng)在巴西、俄羅斯等地開展了三期臨床。其中，在巴西開展的針對(duì)中重癥患者的III期臨床已完成，輕癥臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)7月完成。
普克魯胺的試驗(yàn)則有些曲折。去年年底底披露的用于治療非住院患者全球多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)展，顯示III期臨床試驗(yàn)的中期分析未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。不過，4月份披露的數(shù)據(jù)則顯示，能降低住院、死亡率、新冠病毒載量并改善相關(guān)新冠癥狀。但在此之后，普克魯胺的試驗(yàn)都未再公布新進(jìn)展。從這個(gè)角度來(lái)看，普克魯胺的試驗(yàn)進(jìn)程或稍微落后于VV116及阿茲夫定。
“III期臨床試驗(yàn)需要設(shè)計(jì)更多的試驗(yàn)樣本量、更長(zhǎng)的臨床觀察時(shí)間、更廣的地域范圍，甚至國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，樣本量通常要超過1000例�！焙Ｄ喜椺t(yī)療科技有限公司總經(jīng)理鄧之東對(duì)證券時(shí)報(bào)記者表示。
據(jù)了解，國(guó)內(nèi)由于采取動(dòng)態(tài)清零的防控政策，實(shí)際確診量不多，愿意參加新藥試驗(yàn)的患者更少，使相關(guān)藥物的國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)一度被按下暫停鍵。不過，這個(gè)問題因近段時(shí)間國(guó)內(nèi)多地病例增多而得到緩解，相關(guān)藥物研發(fā)提速。但盡管如此，針對(duì)危重癥、住院患者的臨床試驗(yàn)仍然可能存在樣本量的挑戰(zhàn)。
可以佐證的是，作為VV116臨床試驗(yàn)的重要研究團(tuán)隊(duì)，上海華山醫(yī)院感染團(tuán)隊(duì)近日在通報(bào)項(xiàng)目進(jìn)展的同時(shí)，也在報(bào)告中直言，“本研究所納入的樣本量有限，所有受試者均未發(fā)展為重癥或危重癥。因此本研究未能收集到足夠多的數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析VV116是否對(duì)于奧密克戎感染重癥化具有預(yù)防作用，僅初步評(píng)價(jià)了非重癥感染者中新冠病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間這個(gè)單一指標(biāo)�！�
君實(shí)生物5月23日的披露也顯示，VV116多項(xiàng)針對(duì)輕中度和中重度 COVID-19患者的臨床研究仍在進(jìn)行中。
另外，童友之向記者坦陳，在新冠口服藥的臨床試驗(yàn)中，病毒變異快是大家共同面臨的挑戰(zhàn)。現(xiàn)在，大家一方面希望新冠口服藥盡快上市，另一方面也在探索正確合理的臨床試驗(yàn)方案，以采用有限患者資源測(cè)試抗新冠藥物的療效�，F(xiàn)在也有企業(yè)選擇去做新冠預(yù)防用藥研究，但不管怎樣，這個(gè)挑戰(zhàn)都會(huì)持續(xù)存在。
國(guó)產(chǎn)新冠藥備受關(guān)注
“之所以大家如此關(guān)注國(guó)產(chǎn)新冠藥，更多是‘天下苦新冠久矣’的情緒映射�！睘檩x瑞Paxlovid提供中間體藥企對(duì)記者稱，目前，“動(dòng)態(tài)清零”是我國(guó)政府應(yīng)對(duì)新冠疫情的總方針，盡管各地施行的嚴(yán)格管控使疫情得到有效控制，但國(guó)民經(jīng)濟(jì)承壓。從目前來(lái)看，新冠藥+疫苗的組合，是效果最好的治療及防疫手段。
截至目前，全球僅有兩款新冠小分子藥物獲批上市，分別為默沙東Molnupiravir和輝瑞Paxlovid。據(jù)兩家公司一季報(bào)數(shù)據(jù)，默沙東研發(fā)的新冠口服藥Molnupiravir在今年一季度實(shí)現(xiàn)收入32億美元，超過全年預(yù)期銷售額的一半。輝瑞的Paxlovid第一季度收入14.7億美元，美國(guó)市場(chǎng)銷售占比69%。輝瑞還預(yù)測(cè)，該藥全年銷售為220億美元。
上述藥企稱，作為一家國(guó)際頂級(jí)的藥企，不可能是隨隨便便預(yù)測(cè)銷售額，肯定基于市場(chǎng)需求，產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力，以及潛在競(jìng)品的綜合判斷。從一季度的14億美元，到全年預(yù)估200億美元銷售額。這一點(diǎn)可以側(cè)面反映新冠藥后續(xù)市場(chǎng)的需求情況。
據(jù)介紹，新冠口服藥除服用方便、生產(chǎn)成本低、存儲(chǔ)運(yùn)輸方便等優(yōu)勢(shì)外，相比中和抗體注射劑還有另一更明顯的優(yōu)勢(shì)，即受毒株變異影響較小。因此，口服藥在所有目前新冠藥在研管線中最受期待，其市場(chǎng)空間也相對(duì)比較大。
實(shí)際上，隨著國(guó)產(chǎn)新冠藥逐漸從研發(fā)階段進(jìn)入商業(yè)化階段，產(chǎn)業(yè)鏈帶來(lái)的投資機(jī)會(huì)成為各大券商聚焦的重點(diǎn)，近期，多家券商研究機(jī)構(gòu)對(duì)新冠藥給出各自不同的分析和判斷。
東吳證券研報(bào)指出，參照2009年甲型H1N1流感期間國(guó)家藥品儲(chǔ)備以及WHO的流感大流行預(yù)案中的推薦方案，預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)新冠藥有望儲(chǔ)備1億~3億人份/年。參照VV116在烏茲別克斯坦定價(jià)，預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)一人份定價(jià)可能在600~1000元。審慎預(yù)測(cè)下，國(guó)內(nèi)VV116銷售額約為600億~1000億元，樂觀預(yù)測(cè)下，銷售額有望達(dá)到1800億~3000億元。
目前，輝瑞口服藥Paxlovid在美國(guó)的定價(jià)為一個(gè)療程約530美元，折合人民幣約3500元。VV116已經(jīng)在烏茲別克斯坦獲批上市，價(jià)格為185美元，約合1243元人民幣，相對(duì)輝瑞藥打了三折。
全聯(lián)并購(gòu)公會(huì)信用管理委員會(huì)專家安光勇對(duì)證券時(shí)報(bào)記者表示，普通藥物上市時(shí)的定價(jià)會(huì)基于競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品價(jià)格、生產(chǎn)成本等要素，但新冠口服藥目前競(jìng)品不多且需求強(qiáng)勁，更多將采用的是基于客戶意愿的定價(jià)方式，即看客戶愿意出多少錢。
安光勇認(rèn)為，如果國(guó)產(chǎn)的新冠口服藥療效和副作用等屬性與輝瑞的產(chǎn)品類似，那么考慮到市面上已經(jīng)有了相應(yīng)的競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品，再加上國(guó)內(nèi)的消費(fèi)水平和考慮到未來(lái)的普及，預(yù)計(jì)國(guó)產(chǎn)的新冠口服藥的價(jià)格會(huì)大大低于輝瑞產(chǎn)品價(jià)格，且低于烏茲別克斯坦的產(chǎn)品。
不久前，一家名為克林頓健康倡議組織(CHAI)的機(jī)構(gòu)在其官網(wǎng)發(fā)布消息，其與多家仿制藥制造商達(dá)成協(xié)議，Paxlovid仿制藥每個(gè)療程的價(jià)格不高于25美元，以確保中低收入國(guó)家和地區(qū)居民能夠使用。這相當(dāng)于一個(gè)療程僅需166元人民幣。
可以預(yù)見的是，隨著口服藥研發(fā)加速推進(jìn)，后續(xù)相繼上市的藥品定價(jià)必然越來(lái)越低。鄧之東對(duì)記者表示，我國(guó)新冠口服藥市場(chǎng)需求大、可批量生產(chǎn)、自動(dòng)化生產(chǎn)程度高、原材料和人工成本低，再加上政府指導(dǎo)價(jià)格和醫(yī)保集采，國(guó)內(nèi)新冠口服藥的單價(jià)可控制在每盒200元人民幣以內(nèi)。
但也有人認(rèn)為，如果國(guó)內(nèi)持續(xù)堅(jiān)持動(dòng)態(tài)清零的政策，那新冠口服藥的市場(chǎng)空間會(huì)很小，因?yàn)閷?shí)際確診數(shù)量不多。安光勇認(rèn)為，這種背景下的新冠口服藥，大部分需求是備用；如果放開管控，則其市場(chǎng)空間可參考感冒藥。
“未來(lái)我國(guó)抗疫政策逐步放開的三個(gè)前提就是高效的國(guó)產(chǎn)疫苗、全覆蓋的疫苗接種率和價(jià)優(yōu)物美的國(guó)產(chǎn)新冠藥，所以國(guó)產(chǎn)新冠口服藥的市場(chǎng)需求肯定極大，但每款藥的市場(chǎng)空間大小則取決于其藥效的高低。”北京南山投資創(chuàng)始人周運(yùn)南這樣認(rèn)為。
“保供軍團(tuán)”不斷浮現(xiàn)
在市場(chǎng)關(guān)注國(guó)產(chǎn)新冠口服藥研發(fā)進(jìn)展的同時(shí)，圍繞著上下游的合作機(jī)會(huì)，近期也頻頻攪動(dòng)著資本市場(chǎng)。
海正藥業(yè)是VV116最新的合作伙伴。5月19日，海正藥業(yè)與上海旺實(shí)生物醫(yī)藥科技有限公司簽訂了《戰(zhàn)略合作協(xié)議》及《委托生產(chǎn)框架協(xié)議》，雙方擬在小分子創(chuàng)新藥VV116的產(chǎn)品加工、生產(chǎn)、國(guó)際注冊(cè)、市場(chǎng)開發(fā)等領(lǐng)域建立戰(zhàn)略合作關(guān)系。
近日，富祥藥業(yè)在互動(dòng)平臺(tái)上表示，目前公司向參股公司凌富供應(yīng)瑞德西韋中間體，根據(jù)已公布的瑞德西韋和VV116產(chǎn)品生產(chǎn)工藝路線，VV116是基于瑞德西韋進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造從而得到的，部分瑞德西韋中間體既可以用于生產(chǎn)瑞德西韋，又可以用于生產(chǎn)VV116。
與此同時(shí)，阿茲夫定的A股的合作伙伴在不斷擴(kuò)容。近期，新華制藥、華潤(rùn)雙鶴和奧翔藥業(yè)相繼披露了與真實(shí)生物就阿茲夫定等達(dá)成合作協(xié)議。
較上述新近牽手的小伙伴而言，拓新藥業(yè)與阿茲夫定的緣分更早。早在今年1月的異動(dòng)公告中，拓新藥業(yè)就表示，阿茲夫定是一種艾滋病毒逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，公司子公司新鄉(xiāng)制藥股份有限公司阿茲夫定原料藥通過了與阿茲夫定制劑的關(guān)聯(lián)審評(píng)。
產(chǎn)業(yè)鏈的合作，也讓拓新藥業(yè)受到了資本市場(chǎng)的青睞。不過，從今年3月拓新藥業(yè)披露問詢函的回復(fù)來(lái)看，拓新藥業(yè)子公司新鄉(xiāng)制藥生產(chǎn)的阿茲夫定原料藥下游為阿茲夫定片，適用于抗HIV病毒領(lǐng)域，其他適應(yīng)癥尚不明確。
證券時(shí)報(bào)記者注意到，不論是阿茲夫定還是VV116，在簽訂委托加工協(xié)議的同時(shí)，均未明確為獨(dú)家授權(quán)以及訂單計(jì)劃。
“對(duì)于一家藥企來(lái)說(shuō)，選擇多家合作生產(chǎn)商并不奇怪，特別是在原料供應(yīng)方面，不太可能把整個(gè)供應(yīng)鏈賭在一家企業(yè)上，如果這家企業(yè)因?yàn)橐咔榛蛘咂渌豢煽沽Τ霈F(xiàn)問題，就會(huì)導(dǎo)致整個(gè)供應(yīng)鏈都會(huì)出問題。新冠藥具有一定的戰(zhàn)略儲(chǔ)備意義，出于戰(zhàn)略保供的作用，也需要多樣化的供應(yīng)鏈來(lái)保證�！睘檩x瑞Paxlovid提供中間體藥企對(duì)記者稱。