她找到的抗體，可以對抗奧密克戎
助理研究員張綺的辦公桌在清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院A205實驗室的最里面，和學(xué)生的工位擠在一起，一步之外就是實驗操作臺。這張略顯局促的辦公桌上沒什么裝飾物，隔板上用膠條貼了兩張A4紙，分別是“實驗室具有的突變株、單點突變S克隆”和氨基酸化學(xué)式圖。
A205實驗室和張綺的辦公桌是相同的風(fēng)格，實驗操作臺上擺滿了實驗設(shè)備和儀器，寫好的便利貼被匆忙地貼在了操作臺的柜門上。整間實驗室就像一位“理工男”，質(zhì)樸、務(wù)實，沒有任何花哨。就是在這間實驗室里，張綺找到了我國首個新冠病毒特效藥里的兩株抗體。
這兩株抗體分別為BRII-196(安巴韋單抗)和BRII-198(羅米司韋單抗)。2021年12月23日，哥倫比亞大學(xué)在國際性科技期刊《自然》上發(fā)表了一項新的研究成果，研究者找到全球19株有代表性的新冠病毒抗體，檢測它們對抗奧密克戎毒株的能力，其中18個抗體的中和活性為負值，只有張綺找到的BRII-198抗體的中和活性為正值——2.2，這意味著面對奧密克戎這個讓全球陷入新一輪恐慌的新冠變異毒株，BRII-198抗體的中和活性較之前提高了2.2倍。
去年12月8日，由清華大學(xué)張林琦教授團隊領(lǐng)銜研發(fā)的我國首個新冠病毒特效藥獲得中國藥監(jiān)局應(yīng)急批準上市。張綺就是張林琦團隊中的一員。張林琦說，整個藥物研發(fā)的重點和難點就是尋找最有效的抗體，而這項工作主要是由張綺負責(zé)完成的。
先找到BRII-196抗體
新冠病毒進入人體后，需要感染細胞才可以繼續(xù)繁殖并攻擊人體，如果有中和抗體把病毒攔截于細胞之外，那么病毒就無法在人體內(nèi)存活。新冠特效藥的研發(fā)就是基于這個看似簡單的原理。
張林琦團隊研發(fā)新冠特效藥的工作從2020年1月12日開始。當天，我國向世界公布了新型冠狀病毒基因組序列信息。也是在同一天，武漢已累計報告確診患者41例，其中一例死亡。這場沒有硝煙的戰(zhàn)爭，已在武漢打響，并開始引起全國的關(guān)注。
3天后的晚上9點，在離武漢1000多公里外的北京清華園內(nèi)，張林琦和生命科學(xué)院王新泉教授共同召集團隊開會，啟動尋找新冠病毒中和抗體的工作。專門攔截新冠病毒的高效中和抗體混雜在人體內(nèi)上億個抗體中，團隊遇到的第一個難題便是找到這些抗體。
通過和深圳市第三人民醫(yī)院黨委書記劉磊、教授張政與副研究員鞠斌的合作，2020年2月9日，張林琦團隊拿到了初步篩選的206株新冠病毒抗體基因。張綺接棒負責(zé)尋找里面中和活性最好的抗體。
在拿到抗體之前，張綺就已經(jīng)搭建好了一個可以測試抗體中和活性的系統(tǒng)，并用其他小分子藥物做了測試，在短時間內(nèi)做好了前期準備工作。
當時，全世界范圍內(nèi)都沒有抗新冠病毒單克隆抗體的結(jié)構(gòu)信息。張綺是第一撥摸著石頭過河的人之一。由于沒有結(jié)構(gòu)信息提示抗體的作用靶點，張綺只能反復(fù)地進行交叉競爭實驗，摸索著前行。
時隔一年多，張綺回憶起當時的狀態(tài)時說，那時整個人的精神狀態(tài)都是高度集中的，每天吃什么、穿什么已經(jīng)完全不重要了，就只想著實驗的時間表，“幾點要干什么，就一定要去干，該做的事情一定要做全了”。
在抗擊新冠肺炎疫情的斗爭中，臨床一線的醫(yī)生逆行出征、白衣執(zhí)甲，近距離地與病毒進行殊死搏斗，而科研人員則在實驗室里，以另一種方式與病毒賽跑。那段時間張綺常常工作到深夜一兩點才回家，早晨6點又來到了實驗室繼續(xù)工作，“實驗如果早一天做完，早一天去申報，(藥物)就有可能早一天被批準，早一天用到病人身上”。
2020年3月2日，習(xí)近平總書記來到清華大學(xué)考察調(diào)研新冠肺炎疫情防控科研攻關(guān)工作。他走進了A206實驗室，鼓勵和囑托團隊：“人類同疾病較量最有力的武器就是科學(xué)技術(shù)”。
3天后，張綺找到了中和活性最強的BRII-196抗體，辦公桌上的那臺電腦里記錄了這株抗體令人欣喜的數(shù)據(jù)。當天，張林琦、張綺和幾位學(xué)生還和顯示器上的數(shù)據(jù)合了影，以記錄這具有歷史意義的時刻。
可以對抗奧密克戎的BRII-198抗體
在找到BRII-196抗體后，張林琦團隊沒有止步，而是與騰盛華創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)(北京)有限公司的朱青博士等研發(fā)人員共同決定，繼續(xù)尋找另一個抗體，一起打配合戰(zhàn)，以應(yīng)對今后可能會出現(xiàn)的變異毒株。從阿爾法毒株、德爾塔毒株再到現(xiàn)在肆虐全球的奧密克戎毒株，無不證明了當時這個決定的正確性。
值得一提的是，同樣是冠狀病毒的SARS病毒和MERS病毒其實并沒有很活躍的突變，張林琦團隊對這兩個病毒也進行了相關(guān)研究。在2020年年初十分緊張的大環(huán)境下，如果只選用一株抗體，不再多花時間選用“備胎抗體”，也是合情合理的。然而，張林琦團隊選擇了更加保險、穩(wěn)妥的方案。
“備胎抗體”的篩選并不是一帆風(fēng)順的。在確定了第一株抗體后，和它一同配合的第二株抗體，在中和活性需要達到一定標準的同時，還不能與第一株抗體存在競爭性。兩株抗體要達到1+1>2的效果。
兩個抗體的競爭性是指，兩個抗體相互競爭著攔截病毒，競爭性高便會影響抗體的聯(lián)合使用。經(jīng)過反復(fù)地篩選，張綺剔除掉了很多有50%以上競爭性的抗體，剩下為數(shù)不多的抗體中有一株和BRII-196抗體有40%的競爭性。這個抗體被選為了“備胎”。
但是“40%”這個數(shù)據(jù)，在張綺心里一直是個過不去的坎兒�！�40%，這是個真競爭還是假競爭？其實有些說不清，像是有個什么東西一直在撓著你，你知道應(yīng)該問題不大，但就是有點不放心。”糾結(jié)再三，張綺決定再去試著找一找新的抗體。
在爭分奪秒的緊要關(guān)頭，張綺又耐下心來，多花了兩三周的時間，找到了一株和BRII-196抗體基本是0%競爭性的抗體——BRII-198抗體。經(jīng)歷了一年多，新冠病毒已經(jīng)變異出了奧密克戎毒株，在這個有著37個突變位點的變異株面前(德爾塔毒株是11個突變位點)，眾多抗體都敗下陣來，而BRII-198抗體的中和活性卻更強了。
在尋找BRII-198抗體的過程中，張綺還加入了一點自己的“小心思”，在保證中和活性的前提下，張綺選擇了一個比較“小眾”的抗體�！安《驹谕蛔冞^程中，為了可以成功逃逸，會針對比較多的那類抗體去突變，而‘小眾’的概率就低了很多。”
這里的“小眾”，張綺解釋說：“這個抗體的中和活性肯定是比較好的，但是又不是最好的，此外，和大多數(shù)抗體相比，它和病毒結(jié)合時的靶點位置比較小眾”。
去年11月下旬，世界衛(wèi)生組織公布了奧密克戎株的基因信息，它的突變位點數(shù)量明顯多于近兩年流行的所有新冠病毒變異株。
張綺告訴中青報·中青網(wǎng)記者，她看到奧密克戎株的基因序列信息中病毒和細胞結(jié)合的靶點位置后，大概就清楚了自己之前找的BRII-198抗體對它會有效，“比較有信心�！贝送�，因為擔(dān)心新冠病毒變異株會導(dǎo)致抗體失活，張綺及團隊中的其他成員此前還專門針對單個突變位點測試過，抗體均保持了較好活性。此次奧密克戎株的37個突變位點相當于是單個突變位點的綜合。
當然，抗體是否能保持活性，最終還需要看實驗室的檢測結(jié)果。基因信息公布后，張林琦團隊也第一時間做了針對奧密克戎株的抗體活性檢測，經(jīng)過合成基因、嵌合病毒包裝、中和活性檢測等長達一周多的實驗工作，實驗結(jié)果終于出來了：我國首個新冠特效藥對奧密克戎毒株仍保持著良好的活性。
聚光燈之外的地方
當被問及當初選用“小眾”抗體的“小心思”是如何產(chǎn)生的時，張綺說，這可能離不開自己之前多年研究抗體的經(jīng)驗，這其中有很多并沒有出什么成果的“無用功”。
2005年，從武漢大學(xué)畢業(yè)后，張綺進入德國哈勒維滕貝格大學(xué)攻讀碩士和博士學(xué)位，這期間，她開始了人工抗體領(lǐng)域的研究工作。德國的博士是出了名的難畢業(yè)，張綺說：“整個德國的節(jié)奏都比較慢，德國人會覺得時間長不是問題，但是活兒一定要做好，會對工作中的每一個點都進行特別細致地推敲�！边@也是吸引張綺申請德國的大學(xué)的原因。
張綺的博士畢業(yè)答辯用了半天時間，她耗時4年寫成的畢業(yè)論文經(jīng)受住了教授們的輪番“拷問”，不僅順利地通過了答辯，還最終獲得了“Magna Cum Laude”(Magna Cum Laude譯成中文為“極優(yōu)等”，畢業(yè)生中的前10%才可獲此殊榮——記者注)的成績，這是德國學(xué)生都很少能獲得的優(yōu)異成績。
哈勒維騰貝格大學(xué)是德國一所著名的綜合性大學(xué)。在這所有著500多年建校歷史的大學(xué)里，張綺接受了8年系統(tǒng)而扎實的科研訓(xùn)練。2013年，張綺進入張林琦團隊，開始從事傳染病抗體的研究工作，主要是做艾滋病的抗體研究。艾滋病病毒的變異和新冠病毒的變異完全不是一個量級，前者經(jīng)常在一個人的身體內(nèi)就可以變異出多達上百種的變異毒株。在沒有新冠肺炎疫情之前，張綺的日常工作主要是研究艾滋病病毒。
然而，包括張綺在內(nèi)的眾多科研人員，多年來對艾滋病病毒的研究并沒有取得特別重大的研究成果。從藥物來說，感染者需要持續(xù)服藥對病毒進行暫時的壓制，一旦停藥，病毒對人體的攻擊就會反彈，此外，防控艾滋病病毒的疫苗，全世界目前都沒有研制成功。
“對艾滋病的研究工作雖然很難，但是積累的技術(shù)、方法及儲備的知識都非常有用。”張綺解釋說，這次尋找新冠抗體所用的方法和技術(shù)就是基于之前的積累。最開始確定的雙抗體聯(lián)用方案也是借鑒于艾滋病治療領(lǐng)域常見的“雞尾酒療法”。
在張綺看來，科研過程中那些閃閃發(fā)光的靈感背后都是無數(shù)個日夜的積累�！斑@個積累的過程對我們來說，就像是拿個小錘子在山洞里鑿礦一樣，大部分時間都是黑暗的。”
如何在黑暗中堅持下去？張綺說，需要有一個信念支持。
2020年2月中下旬，是張綺尋找抗體過程中最為膠著的一段日子，當時武漢的抗疫形勢尚未明朗，看著每日大量新增的確診病例，張綺總是在想，自己正在研究的這個藥，萬一能用于患者，拯救了生命，那將會很有意義。
“萬一”這個小概率的對立面是“萬分之九千九百九十九”。而這“萬分之九千九百九十九”在張綺看來，并不意味著沒有價值，作為科研人員，用自己的學(xué)識儲備去探索未知是本職工作，“你不一定是最后摘得果子的那個人，如果我沒做成，但是我告訴別人我為什么沒成，這也是在貢獻自己的價值。”
備注：哥倫比亞大學(xué)發(fā)表的論文題目為《新型冠狀病毒的奧密克戎變種表現(xiàn)出嚴重的抗體逃逸》(Striking Antibody Evasion Manifested by the Omicron Variant of SARS-CoV-2)
中青報·中青網(wǎng)記者 劉昶榮 來源：中國青年報